臨床試験

国内第Ⅲ相試験^1,2,3,4）

無又は低ガンマグロブリン血症を呈する原発性免疫不全症候群（PID）患者を対象とした静注用免疫グロブリン製剤(IVIG）による先行治療からの切り替え試験

1）Kanegane H, et al: J. Clin. Immunol. 2014; 34(2): 204-211
利益相反：本研究、及び論文の編集はCSL-Behring AGの支援にて行われた。本論文の著者のうち5名はCSLグループの社員である。

2）社内資料：国内第Ⅲ相試験（承認時評価資料）

3）Igarashi, A ., et al: Clin Ther. 2014; 36(11):1616-1624
利益相反：本研究、及び論文の編集はCSL-Behring AGの支援にて行われた。本論文の著者のうち、1名はCSLベーリング株式会社の社員である。

4）社内資料：国内長期投与試験（承認時評価資料）

試験概要

目的

PID患者を対象としてハイゼントラの有効性、安全性、忍容性、PK、HRQL及びPEについて評価する。

試験デザイン

多施設共同、非盲検、前向き、単群、国内第Ⅲ相試験

対象

IgG補充療法を必要とする無又は低ガンマグロブリン血症を呈するPID患者25例

投与方法

在宅で週1回、約24週間皮下投与する。本剤の初期の1週間投与量は、治験前の数週間の被験者のIVIG投与量を投与間隔で除した投与量と同量とする。導入期間中は、血清IgGトラフ値が5g/L以上になるよう、治験責任医師の判断で用量を調節する。

投与期間

IVIG投与期間：3～4週間の間隔で継続して3回投与
本剤導入期間：12週間
本剤有効性評価期間：12週間

評価項目：主要評価項目

【有効性】
本剤投与時及びIVIG投与時の血清IgGトラフ値の幾何平均の比（GMR）
判定基準：GMRが1に近い場合に血清IgGトラフ値が同程度であることを示すこととした。
有効：血清IgGトラフ値がIVIG投与時と同程度
【安全性】
投与及び被験者ごとの有害事象の発現内容、発現例数及び件数

副次評価項目

12週間の有効性評価期間中の有効性（感染症（SBIなど）の発現件数、感染症により仕事/学校/幼稚園/保育園を休んだ、又は日常の活動が妨げられた日数、感染症により入院した日数、並びに感染症の治療及び予防目的の抗生物質の使用、HRQL、PE）

解析計画

主要解析として、PPSを対象として、SCIG有効性評価期間における被検者ごとの３つの本剤投与時の血清IgGトラフ値と、IVIG投与期間中に得られた最後の3つの血清IgGトラフ値を記述的に比較し幾何平均の比(GMR）として示した。
副次的有効性評価項目の解析は、PPS及びFASに基づき、IVIG投与期間、SCIG導入期間及びSCIG有効性評価期間について算出した。年間の感染症発現率、感染症により仕事/学校/幼稚園/保育園を休んだ、又は日常の活動が妨げられた日数、感染症により入院した日数、並びに感染症の治療及び予防目的の抗生物質の使用日数が算出された。被検者の健康関連QOL状況を調べる治療に特化した質問票「生活の質指標(LQI）」をベースライン(1週）及びフォローアップ時(12週、24週）に用いた。医療経済的評価には、LQIの下位スケールと医療経済的評価に関する質問票を用いた。

PID：Primary Immunodeficiency　原発性免疫不全症候群
IVIG：Intravenous Immunoglobulin　静注用免疫グロブリン製剤
SCIG：Subcutaneous　Immunoglobulin　皮下注射用免疫グロブリン製剤
PPS：Per Protocol Set　治験実施計画書に適合した解析対象集団
FAS：Full Analysis Set　最大解析対象集団
PK：Pharmacokinetics　薬物動態
HRQL：Health-related Quality of Life　健康関連QOL
PE：Pharmacoeconomics　医療経済
LQI：Life Quality Index　生活の質指標
SBI：Serious Bacterial Infection　重篤な細菌感染症
GMR：Geometric Mean Ratio　幾何平均⽐

有効性

主要評価項目

血清IgGトラフ値の幾何平均比（GMR）

PPSにおけるGMRは1.09であり、IVIGと同程度の血清IgGトラフ値を示しました^1,2）。

データセット（症例数）	GMR（本剤 vs IVIG）	90%信頼区間
PPS（n=21）〔主要評価項目〕	1.09	1.06～1.13
FAS（n=24）	1.11	1.08～1.15

臨床試験期間中における血清IgGトラフ値の推移

PPSにおける平均血清IgGトラフ値は、IVIG投与期間では6.53g/L、本剤有効性評価期間は7.15g/Lでした^1,2）。

＊(　)は4週間隔投与の場合
3～4週ごとに3回以上静注用ヒト免疫グロブリン（IVIG）製剤を定期補充した患者に対し、本剤を毎週投与し平均血清IgGトラフ値を測定した。

年間感染率と重症感染症の有無

本試験中に重篤な細菌感染症を発現した被験者は認められませんでした^1,2）。PPSにおける非重篤な感染症の発現割合は2.98件/人/年でした^1,2）。

有効性〔副次評価項目〕	症例数（％）	件数／日数（年間発現率）
総被験者数又は総日数（患者日誌日数）a	n=21	n=1,840 （n＝1,990）a
SBI（重症細菌感染症）	0	0
感染エピソード（非重篤）	11（52.4）	15（2.98）
感染症の予防目的の抗生物質の使用日数	5（23.8）	422（83.71）
感染症の治療目的の抗生物質の使用日数	13（61.9）	458（90.85）
感染症により入院した日数a	1（4.8）	3（0.55）
感染症により仕事／学校／幼稚園／保育園を休んだ、又は日常の活動が妨げられた日数a	7（33.3）	19（3.48）

有効性〔副次評価項目〕

（参考情報）健康関連QOL〔副次評価項目〕
来院及びスケールごとのLQI^※スケールスコア

FASにおけるLQIの合計スコアの平均は、1週目が53.7(IVIG)、本剤でのSCIG投与期間中の24週目には71.5でした^2,3）。

※LQIの範囲：0（最悪の生活の質）～100（最良の生活の質）
Igarashi, A ., et al: Clin Ther. 2014; 36(11):1616-1624

安全性

主要評価項目

国内第Ⅲ相試験における副作用^1,2）〔主要評価項目〕

本剤の安全性は、本試験に組み入れられ、週1回本剤の皮下投与を受けたすべての被験者25例で評価しました。本剤での皮下投与は584回行われました。
25例中21例（84.0％）に175件の副作用が認められ、最も頻繁にみられた副作用は局所反応20例(80.0％）でした。また、腹部硬直、倦怠感、発熱、圧痛、血中免疫グロブリンG減少、発疹、皮膚不快感及び潮紅が各1例に認められました。本剤投与期間中に死亡を含む重篤な副作用、及び副作用による投与中止例は認められませんでした。

長期安全性(国内第Ⅲ相試験）における副作用^4）

PID患者を対象としたIVIGの先行治療からの切り替え試験^1）を終了し、1年間の長期安全性評価に移行した23例において、安全性を検討しました。10例（43.5％）に副作用が認められ、主な副作用は、局所反応8例（34.8％）で、脳炎及び脱毛症が1例に認められました。
試験期間中に死亡例は認められませんでした。重篤な有害事象は1例（脳炎）に認められ、治験薬との因果関係は否定されず、当該症例は試験中止となりました。転帰は後遺症ありとされました。

局所反応^1,2）

本試験期間中のいずれかの時点で被験者の80%に局所反応が発現しました。本剤の初回及び3回目の投与後に被験者の約50%に局所反応が発現しましたが、SCIG 有効性評価期間（12～24週）では、ほとんどの投与（12回中10回）で局所反応のみられた被験者の割合は20%以下でした。
本試験では、局所反応はいずれも軽度でした。局所反応は、投与開始から中央値で0. 9時間後に発現し、持続時間は中央値で48.3時間（範囲：1～327時間）でした。

「禁忌を含む注意事項等情報」等については、電子化された製品添付文書をご参照ください。