臨床試験（PATH試験）
製造工程はほぼ同一であるものの、タンパク質濃度と投与方法が異なる2つのIgG製剤［ピリヴィジェン10％点滴静注とハイゼントラ20％皮下注（本剤）］を同時に開発し、同一の試験（PATH試験）をもって製造販売承認を同時申請したため、紹介するデータには一部承認外の成績が含まれます。
PATH試験におけるピリヴィジェンの臨床成績はこちらをご参照ください。
国際共同第Ⅲ相試験：PATH試験（日本人を含む海外データ）
PATH試験では、日本人を含むCIDP患者を対象に、維持療法におけるハイゼントラの有効性および安全性を検討しました。
試験概要
目的
CIDPの維持療法において異なる2用量のハイゼントラ（0.2g/kg体重または0.4g/kg体重）の有効性および安全性をプラセボと比較評価する。
対象
EFNS/PNS診断基準2010により、definite CIDPまたはprobable CIDPと診断され、IVIG（ピリヴィジェン）の前治療によりCIDPの状態が安定化した18歳以上のCIDP患者172例（日本人患者11例を含む）
試験デザイン
多施設共同、並行群間、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第Ⅲ相試験（検証試験）
方法
2つの期間（無作為化前期間、無作為化後期間）で構成され、ハイゼントラの有効性および安全性は無作為化後期間に検討。
［無作為化前期間］
IgG依存性確認期間およびピリヴィジェン再安定化期間で構成された。
- IgG依存性確認期間（最長12週間）：2週間のスクリーニング期間後、IgGの継続投与が必要である被験者を組み入れるために、 IgG依存性を確認（IgG依存性試験：IgG投与後IgGの効果が減弱した際、被験者がCIDPの臨床的悪化を示すか否かを判断）する期間を設けた。
- ピリヴィジェン再安定化期間（最長13週間）：IgG依存性確認期間中にCIDPが増悪※1した被験者に対し、 急性期治療（導入用量）としてピリヴィジェン2g/kg体重を2～5日間（日本：連続する5日間）に分割して静脈内投与した。 その後、維持療法（維持用量）として、ピリヴィジェン®1g/kg体重を1日または連続する2日間に分割して3週間ごとに3回または4回静脈内投与した。
ピリヴィジェン再安定化期間の最後の連続する2回の来院で、INCATスコアが安定している（ただし、INCATスコアはスクリーニング時より悪化していない）被験者を無作為化後期間に移行した。
［無作為化後期間］
ハイゼントラの有効性および安全性を検討する皮下投与期間（最長24週間）。
IgGへの依存性が確認されCIDPの状態が安定した被験者を組み入れ、ハイゼントラ0.2g/kg体重群、0.4g/kg体重群、 またはプラセボ群に無作為に割り付け、週1回投与を2回の投与セッションに分けて皮下投与を行った。これを1日または連続する2日間に分割し24週間投与した。
皮下投与期間にCIDPが再発※2した被験者には、ハイゼントラまたはプラセボの投与を中止し、 救済治療としてピリヴィジェンを投与するピリヴィジェン救済治療期間（最長13週間）を設けた。 ピリヴィジェン救済治療期間には、ピリヴィジェン2g/kg体重を1回のみ静脈内投与、もしくはその後に 維持用量としてピリヴィジェン1g/kg体重を3週間間隔で最大4回静脈内投与した。
評価項目
［主要評価項目］
皮下投与期間中にCIDPの再発が認められた、またはその他の理由により試験を中止した被験者の割合
［副次評価項目］
皮下投与期間中のCIDP再発またはその他の理由による試験中止までの時間、皮下投与期間中のINCATスコア、R-ODSパーセンタイルスコア、平均握力（マーチン握力計を使用）、MRC合計スコア
［探索的評価項目］
皮下投与期間中のEQ-5D、TSQM、WPAI-GH、患者の治療の選好、電気生理学的パラメータ
［安全性］
曝露量、有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、身体検査および心電図（日本のみ）
解析計画
［主要評価項目］
解析対象集団は、ITTS（Intention-to-treat解析対象集団）およびPPS（治験実施計画書に適合した解析対象集団）とした。主要評価項目において3群間の傾向を検討するため、第1種過誤率を0.025（片側）としたCochran-Armitage傾向検定を実施した。優越性傾向が示された場合は、片側Fisher確率検定を用いて、各群の対比較を実施した。また、CIDPの再発以外の理由で試験を中止した被験者を含めることによって生じる潜在的バイアスを検討するために感度分析を行った。主要評価項目については、日本人被験者におけるサブグループ解析を実施した。
［副次評価項目］
解析対象集団は、ITTSとした。CIDP再発またはその他の理由による試験中止までの時間をKaplan-Meier法により推定した。INCATスコア、R-ODSパーセンタイルスコア、平均握力、MRC合計スコアのベースラインからの変化量については、Jonckheere-Terpstra漸近検定を用いて3群間比較を実施した。2群間比較については、片側Wilcoxon順位和検定を実施した。
※1 CIDPの増悪：
IgG依存性確認期間中に以下の基準に該当した場合。
・治験実施計画書の改訂3以前：調整INCATスコアの1ポイント以上の増加
・治験実施計画書の改訂3以降：調整INCATスコアの1ポイント以上の増加、R-ODS総スコアの4ポイント以上の減少、または平均握力（片手）の8kPa以上の低下
※2 CIDPの再発：
ベースライン（ピリヴィジェン再安定化期間の試験終了来院時）と比較して、INCATスコアが1ポイント以上増加した場合（上肢スコアが0から1に増加したINCATスコアの1ポイント増加は除く）、または上肢スコアが1から0に減少し、下肢スコアが1ポイント増加したためINCATスコアが不変の場合。
CIDP：chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy、EFNS/PNS：European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society、EQ-5D：EuroQoL 5-Dimension Questionnaire、IgG：immunogloblin G、INCAT：Inflammatory Neuropathy Cause And Treatment、IVIG：intravenous immunoglobulin、MRC：Medical Research Council、R-ODS：Rasch-built Overall Disability Scale、TSQM：Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication、WPAI-GH：Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire for General Health
社内資料：臨床概要（臨床的有効性）（PATH試験）（承認時評価資料）
van Schaik IN, et al.：Lancet Neurol. 2018；17（1）：35-46
利益相反：本試験はCSLベーリングより資金助成を受けた。著者にCSLベーリングよりコンサルタント料、謝礼、
研究費を受領している者が含まれる。本論文の著者のうち4人はCSLベーリングの社員である。
van Schaik IN, et al.：Trials. 2016；17（1）：345［https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/］
利益相反：本試験はCSLベーリングより資金助成を受けた。著者にCSLベーリングよりコンサルタント料、謝礼、
研究費を受領している者が含まれる。本論文の著者のうち2人はCSLベーリングの社員である。
患者背景
対象患者の年齢は55.2～58.9歳で、罹病期間は2.7～3.3年、INCATスコアは2.0（いずれも中央値）でした。
患者背景（皮下投与期間に移行した被験者、ITTS）
| プラセボ群 （N＝57） | ハイゼントラ 0.2g/kg体重群 （N＝57） | ハイゼントラ 0.4g/kg体重群 （N＝58） | ||
| 年齢、歳 | 平均値（SD） | 55.9（12.64） | 57.5（12.02） | 56.6（13.62） |
| 中央値（範囲） | 57.6 （28.6〜77.0） | 58.9 （25.8〜77.6） | 55.2 （24.7〜82.7） | |
| 年齢層、n（％） | 18歳以上、 65歳以下 | 41（71.9） | 41（71.9） | 40（69.0） |
| 65歳超 | 16（28.1） | 16（28.1） | 18（31.0） | |
| 性別、n（％） | 男性 | 37（64.9） | 42（73.7） | 31（53.4） |
| 女性 | 20（35.1） | 15（26.3） | 27（46.6） | |
| 人種、n（％） | 白人 | 50（87.7） | 53（93.0） | 53（91.4） |
| アジア人 | 4（7.0） | 4（7.0） | 4（6.9） | |
| 日本人 | 4（7.0） | 3（5.3） | 4（6.9） | |
| その他 | 3（5.3） | 0 | 1（1.7） | |
| 体重a）、kg | 平均値(SD） | 85.8（17.39） | 83.3（16.63） | 79.4（21.20） |
| 中央値(範囲） | 86.5 （41.7〜130.2） | 80.0 （55.0〜125.0） | 80.0 （42.0〜133.0） | |
| BMIa、b）、kg/m2 | 平均値(SD） | 28.4（4.62） | 27.6（4.90） | 26.3（5.50） |
| 中央値(範囲） | 28.4 （18.4〜41.6） | 26.4 （21.0〜45.1） | 26.6 （17.6〜49.4） | |
| 初めてCIDPと診断されてからの 期間、年c） | 平均値(SD） | 4.3（4.69） | 4.4（5.39） | 5.5（5.92） |
| 中央値(範囲） | 2.7 （0.1〜19.2） | 2.8 （0.2〜33.5） | 3.3 （0.3〜26.4） | |
| スクリーニング時のEFNS/PNS CIDP診断基準、n（％） | definite | 53（93.0） | 51（89.5） | 53（91.4） |
| probable | 4（7.0） | 6（10.5） | 5（8.6） | |
| ベースライン時のINCATスコアd) | 平均値(SD） | 2.2（1.68） | 2.3（1.55） | 2.5（1.77） |
| 中央値(範囲） | 2.0 （0〜6） | 2.0 （0〜6） | 2.0 （0〜7） | |
a）体重およびBMIはピリヴィジェン再安定化期間のスクリーニング時および皮下投与期間のベースライン時に評価した。
b）スクリーニング時のBMI＝スクリーニング時の体重（kg）/（スクリーニング時の身長［m］）2 、BMI算出被験者数171例
c）初めてCIDPと診断されてからの期間（年）＝（同意取得日－初回診断日＋1）/ 365.25
d）皮下投与期間のベースライン時のINCATスコア
社内資料：臨床概要（臨床的有効性）（PATH試験）（承認時評価資料）
van Schaik IN, et al.：Lancet Neurol. 2018；17（1）：35-46
INCATスコア：
INCATスコアは、上肢と下肢の機能を0（正常）～10（上肢または下肢での目的を持った動きが不可能）で評価する尺度である。
調整INCATスコアとは、上肢機能の0（正常）から1（軽微な症状）または1から0への変化は、臨床的に意義がないとの判断により、悪化または改善として記録しないスコアのことである。
有効性
皮下投与期間中にCIDPの再発、またはその他の理由により試験を中止した患者の割合は、ハイゼントラ0.2g/kg体重群38.6％、0.4g/kg体重群32.8％、プラセボ群63.2％であり、ハイゼントラ群のプラセボ群に対する優越性が検証されました。
皮下投与期間中にCIDPの再発またはその他の理由により試験を中止した被験者の割合（ITTS） 主要評価項目
（検証的解析結果）
社内資料：臨床概要（臨床的有効性）（PATH試験）（承認時評価資料）
van Schaik IN, et al.：Lancet Neurol. 2018；17（1）：35-46より作成
いずれの感度分析においても、ハイゼントラ0.2g/kg体重群、0.4g/kg体重群の主要評価項目はプラセボ群よりも低く、有意差が示されました。
主要評価項目の解析結果および感度分析結果
| 解析 | CIDPの再発 （またはその他の理由による試験中止） n（％）（95％CIa）） | 割合の差％ （95％CIa）） p値b） | CIDPの再発 （またはその他の 理由による試験中止） n（％）（95％CIa）） | 割合の差％ （95％CIa）） p値b） | |
| プラセボ群 | ハイゼントラ 0.2g/kg体重群 | ハイゼントラ 0.2g/kg体重群 vs プラセボ群 | ハイゼントラ 0.4g/kg体重群 | ハイゼントラ 0.4g/kg体重群 vs プラセボ群 | |
| 主要評価項目 （ITTS） | N＝57 | N＝57 | －24.6 （－40.7～－6.21） p＝0.007 | N＝58 | －30.4 （－46.0～－12.2） p＜0.001 |
| 36（63.2） （50.2～74.5） | 22（38.6） （27.1～51.6） | 19（32.8） （22.1～45.6） | |||
| 主要評価項目 （PPS） | N＝52 | N＝54 | －24.6 （－41.3～－5.54） p＝0.010 | N＝47 | －37.9 （－53.5～－18.4） p＜0.001 |
| 33（63.5） （49.9～75.2） | 21（38.9） （27.0～52.2） | 12（25.5） （15.3～39.5） | |||
| 感度分析A 再発解析c） （ITTS） | N＝57 | N＝57 | －22.8 （－39.0～－4.6） p＝0.012f） | N＝58 | －37.2 （－51.7～－19.7） p＜0.001f） |
| 32（56.1） （43.3～68.2） | 19（33.3） （22.5～46.3） | 11（19.0） （10.9～30.9） | |||
| 感度分析B 混合症例解析d） （ITTS） | N＝57 | N＝57 | －26.3 （－42.3～－8.0） p＝0.004f） | N＝58 | －35.5 （－50.4～－17.6） p＜0.001f） |
| 34（59.7） （46.7～71.4） | 19（33.3） （22.5～46.3） | 14（24.1） （15.0～36.5） | |||
| 感度分析C 完了例解析e） （ITTS） | N＝53 | N＝54 | －25.2 （－41.7～－6.3） p＝0.008f） | N＝50 | －38.4 （－53.6～－19.5） p＜0.001f） |
| 32（60.4） （46.9～72.4） | 19（35.2） （23.8～48.5） | 11（22.0） （12.8～35.2） | |||
b）片側Fisher確率検定
c）調整INCATスコアに基づきCIDPが再発した被験者のみを再発例とした。
d）CIDPが再発した被験者、併用禁止薬服用のため投与を中止した被験者および医師の判断により投与を中止した被験者を再発例とした。
e）CIDP再発以外の理由で投与を中止したすべての被験者を解析対象から除外した症例において、CIDPが再発した被験者を再発例とした。
f）名目上のp値
社内資料：臨床概要（臨床的有効性）（PATH試験）（承認時評価資料）
van Schaik IN, et al.：Lancet Neurol. 2018；17（1）：35-46
［参考情報］
皮下投与期間中にCIDPを再発した被験者の割合（ITTS） 主要評価項目の感度分析A （名目上のｐ値）
感度分析A（再発解析）：調整INCATスコアに基づきCIDPが再発した被験者のみを再発例とした。
社内資料：臨床概要（臨床的有効性）（PATH試験）（承認時評価資料）
van Schaik IN, et al.：Lancet Neurol. 2018；17（1）：35-46より作成
投与3週時から24週時のいずれの時点においても、ハイゼントラ群はプラセボ群と比べてCIDP再発またはその他の理由による試験中止の確率が低いことが示されました。
CIDPの再発またはその他の理由による試験中止までの時間 副次評価項目
社内資料：臨床概要（臨床的有効性）（PATH試験）（承認時評価資料）
van Schaik IN, et al.：Lancet Neurol. 2018；17（1）：35-46
ハイゼントラ群ではプラセボ群に比べ、INCATスコアの増加が有意に抑制されました。
最終観察時のINCATスコアのベースラインからの変化量 副次評価項目
| プラセボ群 （N＝57） | ハイゼントラ0.2g/kg体重群 （N＝57） | ハイゼントラ0.4g/kg体重群 （N＝58） | |
| ベースラインからの変化量a） | 1.0 （0～2.0） | 0 （0～1.0） | 0 （0～0） |
| 未調整p値b） | – | vs プラセボ群 p＝0.0046 | vs プラセボ群 p＜0.0001 |
| ハイゼントラ0.2g/kg体重群 vs ハイゼントラ0.4g/kg体重群 p＝0.10 | |||
b）片側Wilcoxon順位和検定、名目上のp値
社内資料：臨床概要（臨床的有効性）（PATH試験）（承認時評価資料）
van Schaik IN, et al.：Lancet Neurol. 2018；17（1）：35-46より改変
［参考情報］ 健康関連QOL ― EQ-5Dへの影響
最終観察時にEQ-5Dスコアの維持・改善を認めた被験者の割合（ITTS） 探索的評価項目
改善：EQ-5Dスコアのベースラインからの1または2ポイントの減少
維持：EQ-5Dスコアに変化なし
悪化：EQ-5Dスコアのベースラインからの1または2ポイントの増加
社内資料：臨床概要（臨床的有効性）（PATH試験）（承認時評価資料）
van Schaik IN, et al.：Lancet Neurol. 2018；17（1）：35-46より作成
安全性
副作用
皮下投与期間の有害事象発現率は、ハイゼントラ0.2g/kg体重群57.9％（33/57例）、0.4g/kg体重群51.7％（30/58例）、プラセボ群36.8％（21/57例）でした。
副作用発現率は、ハイゼントラ0.2g/kg体重群29.8％（17/57例）、0.4g/kg体重群34.5％（20/58例）、プラセボ群17.5％（10/57例）でした。
主な副作用は、注入部位腫脹、注入部位紅斑などでした。
重篤な有害事象は、ハイゼントラ0.2g/kg体重群で3例（医療機器関連感染、細菌感染および骨折による偽関節が1例、関節痛が1例、アレルギー性皮膚炎が1例）、0.4g/kg体重群で2例（関節障害が1例、急性胆嚢炎、貧血および敗血症が1例）、プラセボ群で1例（鼡径ヘルニア）に認められました。
試験中止に至った有害事象は、ハイゼントラ0.2g/kg体重群1例（疲労）、0.4g/kg体重群1例（貧血、急性胆嚢炎および敗血症）に認められました。皮下投与期間中に死亡例は認められませんでした。
皮下投与期間の副作用発現状況（SDS）
| プラセボ群 （N＝57） | ハイゼントラ 0.2g/kg体重群 （N＝57） | ハイゼントラ 0.4g/kg体重群 （N＝58） | |
| 副作用 | 10（17.5） | 17（29.8） | 20（34.5） |
| 重篤な有害事象 | 1（1.8） | 3（5.3） | 2（3.4） |
| 試験中止に至った有害事象 | 0 | 1（1.8） | 1（1.7） |
| 死亡 | 0 | 0 | 0 |
| いずれかの投与群で2％以上に発現した副作用 | |||
| 注入部位腫脹 | 1（1.8） | 5（8.8） | 6（10.3） |
| 注入部位紅斑 | 0 | 3（5.3） | 8（13.8） |
| 頭痛 | 2（3.5） | 2（3.5） | 3（5.2） |
| 注入部位疼痛 | 0 | 3（5.3） | 2（3.4） |
| 疲労 | 1（1.8） | 3（5.3） | 0 |
| 注入部位硬結 | 0 | 2（3.5） | 2（3.4） |
SDS：安全性解析対象集団
例数（％）
社内資料：臨床概要（臨床的有効性）（PATH試験）（承認時評価資料）
van Schaik IN, et al.：Lancet Neurol. 2018；17（1）：35-46
ハイゼントラの 6. 用法及び用量（抜粋）
- 〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎の運動機能低下の進行抑制（筋力低下の改善が認められた場合）〉
通常、成人には人免疫グロブリンGとして1週あたり200mg（1mL）/kg体重を1日又は連続する2日で分割して皮下投与するが、患者の状態に応じて、最大400mg（2mL）/kg体重から投与を開始することもできる。 なお、維持用量は200〜400mg/kg体重で適宜増減する。
「禁忌を含む注意事項等情報」等については、電子化された製品添付文書をご参照ください。
ピリヴィジェンの「禁忌を含む注意事項等情報」等については、電子化された製品添付文書をご参照ください。
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