アナエブリ皮下注200mgペン 臨床試験　(2001試験)

試験概要

目的

C1-INH HAE患者を対象として、HAE長期発作の抑制におけるアナエブリの有効性、安全性、忍容性及びPKプロファイルを評価する。

対象

HAE患者44例（C1-INH HAE患者38例及びFⅫ/PLG HAE患者6例）

試験デザイン

多施設共同、無作為化、プラセボ対照、並行群間比較、国際共同第Ⅱ相試験

方法

スクリーニング期、観察期、2つの治療期（治療期1、治療期2）及び追跡期で構成された。

• スクリーニング期
  観察期への移行に対する患者の適格性を判定した。スクリーニングは、観察期初日前28日以内に完了した。
• 観察期
  スクリーニング後、適格患者は、観察期（4～8週間）へ移行し、基礎疾患の状態の確認及び治療期1への参加に対する適格性の評価を受けた。観察期の初日は、スクリーニング来院と同日とすることを許容した。
• 治療期1
  治療期1への移行に適格となったC1-INH HAE患者の最初の32例を、以下の投与群のいずれかに、1：1：1：1の比で無作為化した。
  アナエブリ75mg群
  　アナエブリ40mgを静脈内投与（初回用量）後、アナエブリ75mgを4週に1回の皮下投与
  アナエブリ200mg群
  　アナエブリ100mgを静脈内投与（初回用量）後、アナエブリ200mgを4週に1回の皮下投与
  アナエブリ600mg群
  　アナエブリ300mgを静脈内投与（初回用量）後、アナエブリ600mgを4週に1回の皮下投与
  プラセボ群
  　プラセボを静脈内投与（初回用量）後、プラセボを4週に1回の皮下投与
  　C1-INH HAE患者の最初の32例を盲検下で無作為化した後、さらに最大8例をアナエブリ400mgを2週に1回皮下投与する群（アナエブリ400mg群）に割り付けることとした。また、最大10例のFⅫ/PLG HAE患者を、アナエブリ300mg（初回用量）を静脈内投与後、アナエブリ600mgを4週に1回皮下投与する群に割り付けることとした。
• 治療期2
  治療期1に移行した全患者が治療期2に移行可能とした。治療期2は44週間以上で、アナエブリの他の臨床試験が開始されるまで、又は本試験が中止されるまで延長した。
  治療期2では、全患者に非盲検下でアナエブリを投与した。患者は治療期1の治療及びHAE型（C1-INH HAE又はFⅫ/PLG HAE）に基づき、アナエブリ200mgを4週に1回投与する群又はアナエブリ600mgを4週に1回投与する群に無作為化又は割り付けた。治験実施計画書改訂第2版以降は、C1-INH HAE全患者に、アナエブリ200mgを4週に1回皮下投与した。FⅫ/PLG HAE患者には、アナエブリ600mgを4週に1回皮下投与を継続した。

C1-INH HAE：Hereditary angioedema with C1-esterase inhibitor deficiency（C1-インアクチベーターの異常を伴う遺伝性血管性浮腫）, HAE：Hereditary angioedema（遺伝性血管性浮腫）, FⅫ/PLG HAE： Hereditary angioedema with normal C1-esterase inhibitor, factor Ⅻ or plasminogen gene mutation（ C1-インアクチベーターが正常で第Ⅻ因子又はプラスミノーゲン遺伝子変異を有する遺伝性血管性浮腫）

■ 試験デザイン

Ｑ2W：2週に1回投与、Ｑ4W：4週に1回投与
a スクリーニング後、適格患者は、観察期（4～8週間）へ移行し、基礎疾患の状態の確認及び治療期1への移行のための適格性の評価を受けた。
b 治療期1は、約13週間であった。患者は、観察期9週目（Day 57）の電話連絡後、14日以内に治療期1へ移行した。
c 治療期1へ移行した全患者が治療期2へ移行できることとした。治療期2は44週間以上で、患者が移行可能なアナエブリの他の臨床試験が開始されるまで、又は現在の試験が中止されるまで延長された。
d 患者の治療期終了来院から約14週間後に追跡期来院を実施した。
e 本試験期間中にHAE発作が発現した場合、患者は、過去に実際に使用し有効であった薬剤を使用することができた。治験責任医師は、試験に参加している患者が確実に自身のHAE発作を管理できるようにしなければならなかった。
f C1-INH HAE患者では、最初の32例がプラセボ又はアナエブリ75mg、200mg若しくは600mgの4週に1回投与に無作為化された後に、最大8例をアナエブリ400mgの2週に1回投与に割り付けることとした。
g 患者に盲検下で治験薬を投与した。これらの患者には、治療期1で治験薬の初回用量を静脈内投与し、その後治験薬を4週に1回皮下投与した。
h 患者に非盲検でアナエブリを投与した。
i 患者に非盲検でアナエブリを投与した。これらの患者には、治療期1で治験薬の初回用量を静脈内投与し、その後治験薬を4週に1回皮下投与した。
j アナエブリ600mgを投与されているすべてのC1-INH HAE患者の用量は、治験実施計画書改訂第2版において、次回の規定試験来院時からアナエブリ200mgの4週に1回皮下投与に減量した。

評価項目

主要評価項目	治療期1のC1-INH HAE患者におけるプラセボ投与時と比較したアナエブリ投与（200mg又は600mgを4週に1回投与）時の月間HAE発作回数（検証的解析項目）
副次評価項目	・治療期1におけるC1-INH HAE患者のレスポンダーの例数及び割合 ・治療期1における無発作のC1-INH HAE患者の例数及び割合 ・治療期1におけるC1-INH HAE患者の軽度、中等度又は重度のHAE発作回数、月間HAE発作回数並びに割合 ・治療期1におけるC1-INH HAE患者の要時治療（急性期治療）を要した軽度、中等度又は重度のHAE発作回数、月間HAE発作回数並びに割合 ・ 治療期1におけるC1-INH HAE患者の規定された時点での血漿中ガラダシマブ濃度
探索的評価項目	・FⅫ/PLG HAE患者における月間HAE発作回数 ・FⅫ/PLG HAE患者におけるレスポンダーの例数

解析計画

有効性	主要解析は、アナエブリ又はプラセボを盲検下で4週に1回皮下投与（初回用量を静脈内投与後）されたC1-INH HAE患者のみを対象とした。有効性評価項目はITT Analysis Setを用いて要約した。 月間HAE発作回数の記述統計量を、中央値（主要）及び平均値（副次）並びに対応する95%信頼区間を盲検下での投与群別（プラセボ群、アナエブリ75mg群、アナエブリ200mg群又はアナエブリ600mg群）に示した。 有効性の主要評価項目において、アナエブリ200mg群又はアナエブリ600mg群とプラセボ群の差を検定するため、両側Mann-Whitney検定を用いて対比較を実施した。
PK/PD	血漿中ガラダシマブのPKパラメータは、PK Analysis Setを対象にノンコンパートメント解析を用いて算出した。すべてのPKパラメータの値を患者別に一覧にし、記述統計量を来院時点別及び投与群別に示した。 PDバイオマーカーは、PD Analysis Setを用いて来院時点別に要約した。PDバイオマーカーデータについて、患者別の一覧表を作成した。
安全性	安全性データはSafety Analysis Setを用いて要約した。 治験薬の静脈内投与開始後、かつ、皮下投与開始前に発現した有害事象は、治験薬の皮下投与開始後に発現した有害事象とは別に解析した。TEAEのみを解析に含めたが、すべての有害事象を一覧に示した。要約には、TEAEが発現した患者数及び割合、TEAEの件数、並びに1回投与あたり及び1人年あたりのTEAEの発現件数（該当する場合）を含めた。

ITT：Intention-to-treat, PK：Pharmacokinetics（薬物動態）, PD：Pharmacodynamic（薬力学）　

患者背景（C1-INH HAE患者）：治療期1（ITT Analysis Set）

		プラセボ群 （n＝8）	アナエブリ75mg Q4W群 （n＝9）	アナエブリ200mg Ｑ4Ｗ群 （n＝8）	アナエブリ600mg Q4W群 （n＝7）	盲検群全体 （n＝32）	アナエブリ400mg Q2W群 （n＝6）
年齢、歳	平均値［SD］	41.0［12.60］	48.1［7.62］	39.5［10.65］	30.4［15.47］	40.3［12.76］	37.2［18.02］
	最小値,最大値	20, 55	39, 61	26, 54	21, 65	20, 65	21, 64
	中央値	39.5	46.0	38.5	24.0	39.5	30.5
性別、n(%)	男性	4（50.0%）	2（22.2％）	6（75.0％）	2（28.6％）	14（43.8％）	3（50.0％）
	女性	4（50.0%）	7（77.8％）	2（25.0％）	5（71.4％）	18（56.3％）	3（50.0％）
人種、n(%)	アジア人	0	0	0	2（28.6％）	2（6.3％）	1（16.7％）
	黒人又は アフリカ系米国人	0	0	0	0	0	1（16.7％）
	白人	7（87.5%）	9（100.0％）	8（100.0％）	5（71.4％）	29（90.6％）	4（66.7％）
	混血	1（12.5%）	0	0	0	1（3.1％）	0
BMI（ kg/m2）	平均値［SD］	28.9［4.13］	29.2［9.57］	30.5［6.55］	25.9［3.97］	28.7［6.56］	30.3［9.84］
HAE type、 n（%）	C1-INH HAE typeⅠ	7（87.5%）	9（100.0%）	7（87.5%）	7（100.0%）	30（93.8%）	6（100.0%）
	C1-INH HAE typeⅡ	1（12.5%）	0	1（12.5%）	0	2（6.3%）	0
観察期の HAE発作回数、 回/月	平均値［SD］	5.1［2.4］	6.1［1.8］	5.7［3.7］	3.5［1.5］	5.2［2.6］	3.3［1.4］

患者背景（C1-INH HAE患者）：治療期2（ITT Analysis Set）

		アナエブリ 200mg Ｑ4Ｗ群 （n＝36※）	アナエブリ 600mg Q4W群 （n＝18）	全体 （n＝38）
年齢、歳	平均値［SD］	40.2［13.44］	39.1［14.94］	39.8［13.48］
	最小値,最大値	20, 65	21, 65	20, 65
	中央値	39.0	38.5	39.0
性別、n(%)	男性	17（47.2％）	6（33.3％）	17（44.7％）
	女性	19（52.8％）	12（66.7％）	21（55.3％）
人種、n(%)	アジア人	3（8.3％）	2（11.1％）	3（7.9%）
	黒人又は アフリカ系米国人	0	1（5.6%）	1（2.6%）
	白人	32（88.9％）	14（77.8%）	33（86.8%）
	混血	1（2.8%）	1（5.6%）	1（2.6%）
BMI（ kg/m2）	平均値［SD］	28.3［6.32］	30.1［8.41］	29.0［7.03］

※アナエブリ＠200mg Q4W群には、600mgから用量を減量された16例の患者も含めた。
Ｑ4W：4週に1回投与, BMI：Body mass index（体格指数）, SD：Standard deviation（標準偏差） 　　　　

有効性

【治療期1】

■主要評価項目

❶ 月間HAE発作回数（検証的解析結果）

C1-INH HAE患者における月間HAE発作回数の平均値はプラセボ群で4.24回/月、アナエブリ200mg Q4W群で0.05回/月であり、プラセボ群と比較して有意に低かった（検証的解析結果、p＜0.001、両側Mann-Whitney検定）。中央値は、プラセボ群で4.61回/月、アナエブリ200mg Q4W群で0.00回/月であった。

治療期1：月間HAE発作回数［検証的解析結果］（ITT Analysis Set）主要評価項目

	プラセボ群 （n＝8）	アナエブリ200mg Ｑ4Ｗ群 （n＝8）
月間HAE発作回数
平均値［SD］	4.24（1.801）	0.05（0.127）
中央値	4.61	0.00
最小値、最大値	1.40, 7.16	0.00, 0.36
第1四分位数、第3四分位数	3.13, 4.95	0.00, 0.00
95％信頼区間	（2.74, 5.75）	（－0.06, 0.15）
p値（vs.プラセボ群） 　両側Mann-Whitney検定	－	＜0.001

■副次評価項目

❶ レスポンダー^※の例数

C1-INH HAE患者におけるレスポンダーは、プラセボ群は8例中0例、アナエブリ200mg Q4W群は8例中8例であった。

※ 観察期の月間HAE発作回数に対して各患者の治療期1の月間HAE発作回数が50%以上減少した患者と定義
アナエブリ75mg Q4W群、600mg Q4W群、400mg Q2W群の結果は、承認外の用法及び用量のため掲載しなかった。
Ｑ2W：2週に1回投与、Ｑ4W：4週に1回投与

❷ 軽度、中等度又は重度のHAE発作回数

C1-INH HAE患者における重症度別のHAE発作回数は、プラセボ群で軽度が32回、中等度が43回、重度が20回であり、アナエブリ200mg Q4W群では中等度が1回、軽度と重度が0回であった。

治療期1：重症度別にみたHAE発作回数（ITT Analysis Set）副次評価項目

	プラセボ群 （n＝8）	アナエブリ200mg Ｑ4Ｗ群 （n＝8）
HAE発作回数の合計（回）	95	1
重症度別にみたHAE発作回数（回）
軽度	32	0
中等度	43	1
重度	20	0

❸ 要時治療（急性期治療）を要した月間HAE発作回数

C1-INH HAE患者における要時治療（急性期治療）を要した月間HAE発作回数の平均値（SD）は、プラセボ群で11.1（4.85）回/人、アナエブリ200mgQ4W群で0.1（0.35）回/人であった。

アナエブリ75mg Q4W群、600mg Q4W群、400mg Q2W群の結果は、承認外の用法及び用量のため掲載しなかった。
Ｑ2W：2週に1回投与、Ｑ4W：4週に1回投与

■探索的評価項目

❶ FⅫ/PLG HAE患者における月間HAE発作回数

FⅫ/PLG HAE患者6例における月間HAE発作回数の平均値（SD）は、アナエブリ600mg Q4W群で2.60（2.50）回/月であった。
中央値は、2.46回/月であった。

Ｑ4W：4週に1回投与

❷ FⅫ/PLG HAE患者におけるレスポンダー^※1の例数

FⅫ/PLG HAE患者6例のうち、FⅫ HAE患者2例がレスポンダーであった。
残り4例の患者（FⅫ HAE患者1例、PLG HAE患者3例）は、治療期1で効果が認められなかったため、治療期2に移行しなかった。

※1 観察期の月間HAE発作回数に対して各患者の治療期1の月間HAE発作回数が50%以上減少した患者と定義

【FⅫ/PLG HAEの各患者における月間HAE発作回数及び発作減少率の試験別一覧^11）】

海外第Ⅱ相試験（2001試験）及び国際共同第Ⅲb相長期投与試験：VANGUARD試験（3002試験）

遺伝子変異	観察期の 月間HAE 発作回数 （回/月）	海外第Ⅱ相試験（2001試験）				国際共同第Ⅲb相長期投与試験： VANGUARD試験（3002試験）
		アナエブリ600mg Q4W（初回に300mgを静脈内投与）				アナエブリ200mg月1回
		治療期1		治療期2		治療期
		月間HAE 発作回数 （回/月）	観察期に対する 月間HAE発作 減少率	月間HAE 発作回数 （回/月）	観察期に対する 月間HAE発作 減少率（回/月）	月間HAE 発作回数 （回/月）	観察期に対する 月間HAE発作 減少率
FⅫ HAE	3.24	0.36	89%	0.05※2	98%	0※3	100%
FⅫ HAE	3.2	0	100%	0.17※4	95%	0※5	100%
FⅫ HAE	4.35	3.51	19%	－	－	－	－
PLG HAE	2.28	6.8	－198%	－	－	－	－
PLG HAE	1.45	3.17	－119%	－	－	－	－
PLG HAE	3.2	1.75	45%	－	－	－	－

安全性

■治療期1

❶ C1-INH HAE患者

有害事象はアナエブリ75mg Q4W群で9例中7例（77.8％）、アナエブリ200mg Q4W群で8例中7例（87.5％）、アナエブリ600mg Q4W群で7例中7例（100％）、アナエブリ400mg Q2W群で6例中4例（66.7％）、プラセボ群で8例中7例（87.5％）に認められた。副作用は、アナエブリ75mg Q4W群で9例中2例（22.2％）、アナエブリ200mg Q4W群で8例中1例（12.5％）、アナエブリ600mg Q4W群で7例中5例（71.4％）、アナエブリ400mg Q2W群で6例中3例（50.0％）、プラセボ群で8例中3例（37.5％）に認められた。
有害事象の内訳は、アナエブリ75mg Q4W群で上気道感染が2例（22.2％）、注射部位反応、蕁麻疹が各1例（11.1％）、アナエブリ200mg Q4W群で上気道感染が3例（37.5％）、上咽頭炎が2例（25.0％）、注射部位紅斑、注射部位そう痒感、発熱、発疹、頭痛、口腔咽頭痛が各1例（12.5％）、アナエブリ600mg Q4W群で注射部位疼痛が3例（42.9％）、胸部不快感、発疹、頭痛が各2例（28.6％）、アナエブリ400mg Q2W群で頭痛が2例（33.3％）、注射部位疼痛、注射部位反応、注射部位蕁麻疹が各1例（16.7％）、プラセボ群で注射部位紅斑、上気道感染が各2例（25.0％）、注射部位そう痒感、頭痛が各1例（12.5％）であった。
重篤な有害事象、試験中止に至った有害事象、死亡例は各群で認められなかった。

有害事象の概要（Safety Analysis Set）

	プラセボ群 （n＝8）	アナエブリ75mg Q4W群 （n＝9）	アナエブリ200mg Ｑ4Ｗ群 （n＝8）	アナエブリ600mg Q4W群 （n＝7）	アナエブリ400mg Q2W群 （n＝6）
有害事象	7（87.5%）	7（77.8%）	7（87.5％）	7（100%）	4（66.7%）
副作用	3（37.5%）	2（22.2%）	1（12.5%）	5（71.4%）	3（50.0%）
重篤な有害事象	0	0	0	0	0
試験中止に至った有害事象	0	0	0	0	0
死亡	0	0	0	0	0

副作用（Safety Analysis Set）

	プラセボ群 （n＝8）	アナエブリ75mg Q4W群 （n＝9）	アナエブリ200mg Ｑ4Ｗ群 （n＝8）	アナエブリ600mg Q4W群 （n＝7）	アナエブリ400mg Q2W群 （n＝6）
副作用	3（37.5%）	2（22.2%）	1（12.5%）	5（71.4%）	3（50.0%）
一般・全身障害および 投与部位の状態	2（25.0%）	1（11.1%）	1（12.5%）	4（57.1%）	2（33.3%）
注射部位紅斑	2（25.0%）	0	1（12.5%）	1（14.3%）	0
注射部位疼痛	0	0	0	3（42.9%）	1（16.7%）
注射部位そう痒感	1（12.5%）	0	1（12.5%）	0	0
注射部位反応	0	1（11.1%）	0	0	1（16.7%）
注射部位腫脹	0	0	0	1（14.3%）	0
注射部位蕁麻疹	0	0	0	0	1（16.7%）
胃腸障害	1（12.5%）	0	0	0	0
悪心	1（12.5%）	0	0	0	0
皮膚および皮下組織障害	0	1（11.1%）	0	1（14.3%）	0
発疹	0	0	0	1（14.3%）	0
蕁麻疹	0	1（11.1%）	0	0	0
神経系障害	1（12.5%）	0	0	0	1（16.7%）
頭痛	1（12.5%）	0	0	0	1（16.7%）
筋骨格系および結合組織障害	1（12.5%）	0	0	0	0
筋肉痛	1（12.5%）	0	0	0	0

❷ FⅫ/PLG HAE患者

（1） FⅫ HAE患者（アナエブリ600mg Q4W投与）
有害事象は3例中2例（66.7％）、副作用は3例中1例（33.3％）に認められた。
有害事象は遺伝性血管浮腫、副鼻腔炎、注射部位反応、悪心が各1例（33.3％）、副作用は注射部位反応が1例（33.3％）であった。
重篤な有害事象は遺伝性血管浮腫が1例（HAE発作による入院）に認められた。試験中止に至った有害事象、死亡例は認められなかった。

（2） PLG HAE患者（アナエブリ600mg Q4W投与）
有害事象は3例中2例（66.7％）に認められ、副作用は認められなかった。
有害事象の内訳は、膀胱炎、血尿、蛋白尿、上咽頭炎が各1例（33.3％）であった。
重篤な有害事象、試験中止に至った有害事象、死亡例は認められなかった。

Ｑ2W：2週に1回投与、Ｑ4W：4週に1回投与

■治療期2

❶ C1-INH HAE患者

有害事象はアナエブリ200mg Q4W群で36例中30例（83.3％）、アナエブリ400mg Q4W群で3例中2例（66.7％）、アナエブリ600mgQ4W群で18例中17例（94.4％）に認められた。副作用はアナエブリ200mg Q4W群で36例中5例（13.9％）、アナエブリ®600mg Q4W群で18例中4例（22.2％）に認められたが、アナエブリ400mg Q4W群では認められなかった。
主な有害事象（発現率10%以上）はアナエブリ200mg Q4W群で頭痛が6例（16.7％）、腹痛が5例（13.9％）、上気道感染が4例（11.1％）、アナエブリ400mg Q4W群で肺炎、外陰腟真菌感染、腹痛が各1例（33.3％）、アナエブリ600mg Q4W群で四肢痛、頭痛が各4例（22.2％）、注射部位紅斑、上咽頭炎、咳嗽が各3例（16.7％）、副鼻腔炎、歯痛、悪心、胃炎、背部痛、疲労、不安が各2例（11.1%）であった。
重篤な有害事象はアナエブリ200mg Q4W群で1例（憩室穿孔）、アナエブリ600mg Q4W群で1例（喘息）に認められた。アナエブリ400mg Q4W群では認められなかった。
試験中止に至った有害事象、死亡例は各群で認められなかった。

有害事象の概要（Safety Analysis Set）

	アナエブリ200mg Ｑ4Ｗ群（n＝36※）	アナエブリ400mg Q4W群（n＝3）	アナエブリ600mg Q4W群（n＝18）
有害事象	30（83.3％）	2（66.7%）	17（94.4%）
副作用	（13.9%）	0	４（22.2%）
重篤な有害事象	1（2.8%）	0	1（5.6%）
試験中止に至った有害事象	0	0	0
死亡	0	0	0

副作用（Safety Analysis Set）

	アナエブリ200mg Ｑ4Ｗ群（n＝36※）	アナエブリ400mg Q4W群（n＝3）	アナエブリ600mg Q4W群（n＝18）
副作用	5（13.9%）	0	4（22.2%）
一般・全身障害および 投与部位の状態	2（5.6%）	0	3（16.7%）
注射部位紅斑	1（2.8%）	0	3（16.7%）
注射部位疼痛	0	0	1（5.6%）
注射部位内出血	1（2.8%）	0	0
胃腸障害	1（2.8%）	0	0
腹痛	1（2.8%）	0	0
悪心	0	0	0
障害、中毒および処置合併症	1（2.8%）	0	1（5.6%）
挫傷	1（2.8%）	0	1（5.6%）
神経系障害	2（5.6%）	0	2（11.1%）
頭痛	2（5.6%）	0	2（11.1%）
浮動性めまい	0	0	1（5.6%）
筋骨格系および結合組織障害	0	0	1（5.6%）
四肢痛	0	0	1（5.6%）
眼障害	0	0	1（5.6%）
光視症	0	0	1（5.6%）

※アナエブリ200mg Q4W群には、600mgから用量を減量された16例及び400mgに増量した3例の患者も含めた。

❷ FⅫ/PLG HAE患者

（1） FⅫ HAE患者（アナエブリ600mg Q4W投与）
有害事象は2例中2例（100％）に認められ、副作用は認められなかった。
有害事象の内訳は、帯状疱疹、尿路感染、湿疹、排尿困難、浮動性めまい、頭痛、倦怠感、発熱、筋肉痛、消化不良、尿路感染、COVID-19、インフルエンザが各1例（50％）であった。
重篤な有害事象、試験中止に至った有害事象、死亡例は認められなかった。

（2） PLG HAE患者（アナエブリ600mg Q4W投与）
PLG HAE患者はいずれも治療期2に移行しなかった。

Ｑ4W：4週に1回投与